Reseña histórica de la Genética
La construcción del edificio conceptual de la Genética constituye una de las
aventuras intelectuales más apasionantes y prodigiosas de la mente humana.
Aunque la Genética es una ciencia del siglo XX -pues se inicia con el
redescubrimiento de las leyes de Mendel en 1900 y no fue hasta 1906 que el
británico William Bateson acuñó el término y escribió el primer libro de texto-,
los avances conceptuales del siglo XIX fueron fundamentales para el pensamiento
genético posterior.
La segunda mitad del siglo XIX
Durante el periodo 1850-1900 la biología emerge de los últimos vestigios
medievales y aristotélicos y surge una visión unificada cuyo paradigma no es
esencialmente distinto del nuestro. La teoría celular se había establecido ya en
los años 30, pero en 1858 el fisiólogo alemán R. Virchow introduce una
generalización adicional, el principio de la continuidad de la vida por división
celular, que sintetiza en su célebre frase omnis cellula e cellula. Se establece
entonces la célula como la unidad de reproducción. El reconocimiento de la
célula como unidad reproductora condujo al abandono de la generación espontánea
y del preformacionismo. Un animal o una planta se originan de una simple célula
mediante un proceso epigenético, a través de sucesivos estados de diferenciación
de un huevo indiferenciado. La célula contiene las potencialidades de generar un
organismo. Esta generalización llevó casi compulsivamente a la búsqueda de la
base material de la herencia.
Charles Darwin (1809-1882)
El naturalista británico Charles Darwin introduce en su libro de 1859 El origen
de las especies la segunda gran unificación del siglo XIX: la teoría de la
evolución biológica. Según ésta, la formas orgánicas ahora existentes proceden
de otras distintas que existieron en el pasado, mediante un proceso de
descendencia con modificación. Darwin reunió una evidencia arrolladora
procedente de muy diversas disciplinas de investigación biológica en favor del
hecho evolutivo y logró que esas disciplinas convergieran en una única
explicación: la selección natural. Con el objeto de imponer estas dos
revolucionarias concepciones, Darwin introduce una nueva y radical perspectiva
metafísica: el pensamiento poblacional. En contraste con la visión esencialista
dominante en su tiempo, la variación individual, lejos de ser trivial, es para
Darwin la piedra angular del proceso evolutivo. Son las diferencias existentes
entre los organismos en el seno de una población las que, al magnificarse en el
espacio y en el tiempo, dan lugar a la evolución biológica. La teoría de la
evolución fue casi inmediatamente aceptada por la comunidad científica, pero su
teoría de la selección natural tuvo que esperar hasta la tercera década del
siglo XX para su aceptación general.
El esquema de Darwin carecía de una explicación para el origen y el
mantenimiento de la variación genética sobre la que opera la selección. Años
después del Origen, en 1868, Darwin intenta explicar el fenómeno de la herencia
a través de la hipótesis provisional de la pangénesis. Esta hipótesis es el
resultado de un intenso trabajo de recopilación e interpretación conceptual de
un gran número de observaciones y experimentos, que se recogen en un tratado de
dos volúmenes The variation of animals under domestication. Postula la
existencia de partículas hereditarias que llamó gémulas. Cada parte del
organismo e incluso partes de las células producen sus propias y específicas
gémulas (los ojos, las gémulas de los ojos; el corazón, las gémulas del
corazón). Las gémulas fluyen por todas las partes del cuerpo, de modo que en
cada parte, tales como en los óvulos y el esperma, pueden encontrarse todos los
tipos de gémulas. Así, las células reproductoras tienen la potencialidad de
desarrollar un organismo completo. Contrariamente a las conclusiones del Origen,
su hipótesis de la herencia resultó errónea, como demostró, entre otros, su
primo Francis Galton en un experimento de transfusión sanguínea recíproca entre
dos cepas de conejos que diferían en su color. De cualquier modo, su trabajo
estimuló el pensamiento genético.
Gregor Mendel (1822-1884)
Tres años antes del tratado de Darwin sobre la herencia, en 1865, el monje
Gregor Mendel publicó el trabajo Experimentos de hibridación en plantas en el
Boletín de la Sociedad de Ciencias Naturales de Brno (Moravia, en su tiempo
pertenecía al imperio austro-húngaro, actualmente en la República Checa). En él
se resumían experimentos que había llevado a cabo durante 8 años en el guisante
Pisum sativum. El trabajo de Mendel se enmarcaba dentro del paradigma de la
teoría de la evolución, pues una de las razones para efectuar dicho trabajo era
"alcanzar la solución a una cuestión cuya importancia para la historia evolutiva
de las formas orgánicas no debería ser subestimada". Sus experimentos son el
paradigma del análisis genético y su trabajo es considerado fundacional de la
ciencia de la Genética. Un diseño experimental sencillo junto con un análisis
cuantitativo de sus datos fueron las claves principales de sus resultados. Los
experimentos demostraron (1) que la herencia se transmite por elementos
particulados (refutando, por tanto, la herencia de las mezclas) y (2) que normas
estadísticas sencillas rigen la herencia, las cuales se resumen en sus dos
principios. Pero el momento no era propicio y el nuevo paradigma de la ciencia
de la Genética debería esperar 35 años. Y no fue, como se ha creído, porque su
trabajo fuera desconocido. El trabajo de Mendel fue, simplemente, inapreciado.
Mendel intercambió correspondencia con el alemán Carl Nägeli, unos de los más
preeminentes botánicos del momento. Nägeli no pareció muy impresionado por el
trabajo y le sugirió a Mendel que estudiara otras plantas, entre ellas
Hieracium, sobre la que Nägeli estaba especialmente interesado. Mendel no
encontró en Hieracium normas consistentes en la segregación de sus caracteres,
por lo que quizá creyó que sus resultados eran de aplicación limitada, haciendo
que la convicción y entusiasmo por su trabajo disminuyera. No fue hasta mucho
tiempo después de la muerte de Mendel, en 1903, que se descubrió que en
Hieracium ocurre un tipo especial de partenogénesis, lo que causa desviaciones
de las proporciones esperadas. Debido al olvido y a la desidia hacia su trabajo,
se puede afirmar que sin Mendel la ciencia de la Genética sería posiblemente la
misma.
Nuevas técnicas citológicas, el desarrollo del microtomo y de las lentes de
inmersión en aceite en la década 1870-80, condujeron al descubrimiento de la
fecundación, la fusión de los núcleos del óvulo y del esperma para formar el
núcleo del huevo, y la mitosis. En 1784 Nägeli enuncia la teoría del idioplasma,
que establece que el núcleo celular es el vehículo de la herencia. En 1883 van
Beneden, trabajando en el nemátodo Ascaris, descubre la meiosis y reconoce la
individualidad de los cromosomas. T. Boveri, en un programa de investigación que
se inicia en 1888 y acaba en 1909, demuestra que los cromosomas mantienen su
estabilidad entre generaciones. A partir de 1880 había un acuerdo general que el
material hereditario residía en los cromosomas -a pesar que esto no estuvo
completamente claro hasta 1916.
El alemán August Weismann enuncia en 1885 su teoría de la continuidad del plasma
germinal. En ella reconoce dos tipos de tejidos en los organismos, el
somatoplasma y el germoplasma. El primero forma la mayor parte del cuerpo de un
individuo, mientras que el germoplasma era una porción inmortal de un organismo
que tenía la potencialidad de duplicar a un individuo. A diferencia de la teoría
de la pangénesis, el germoplasma no proviene del somatoplasma ni se forma
nuevamente cada generación, sino que constituye la continuidad de la información
genética entre generaciones. Su teoría rechazaba rotundamente la herencia de los
caracteres adquiridos y supuso un mayor énfasis en el material hereditario. Se
llamó Neodarwinismo a la fusión de la teoría de la evolución por selección
natural y la hipótesis del plasma germinal de Weissmann. En 1883 Weismann
propuso la teoría de que las partículas hereditarias o bióforas eran invisibles,
autorreplicativas y asociadas con los cromosomas de un modo lineal y postuló que
cada biófora estaba implicada en la determinación de una característica. Su
intuición fue realmente prodigiosa.
En 1871 el médico suizo Fiedrich Miescher aisló nucleína de núcleos de células
de pus humanos. Hoy sabemos que esta nucleoproteína forma la cromatina. En 1886
el citólogo americano E. B. Wilson sugiere una relación entre la cromatina y el
material genético.
El siglo XX
1900-1940: la Genética clásica
La entrada en el siglo XX produce una explosión de nuevos descubrimientos que ya
no se detendrá, y que continuará a un ritmo siempre creciente. Se resumirán
brevemente los avances principales.
En la primera década se produce la síntesis de los trabajos genéticos (de
hibridación experimental) y citológicos. Esta síntesis simboliza la mayoría de
edad de la Genética, iniciándose como ciencia propia e independiente. El siglo
empieza con el redescubrimiento de las leyes de Mendel por los trabajos de 3
botánicos: Carl Correns, Hugo de Vries y Eric Von Tschermak, a las que el
británico William Bateson dará un gran impulso. Se produce una integración
inmediata de los estudios genéticos y citológicos. En 1902, T. Boveri y W.
Sutton se percatan, de forma independiente, de la existencia de un estrecho
paralelismo entre los principios mendelianos recién descubiertos y la conducta
de los cromosomas en la meiosis. En 1905 Bateson acuñó (en 1901 había
introducido los términos alelomorfo, homocigoto y heterocigoto) el término
genética para designar "la ciencia dedicada al estudio de los fenómenos de la
herencia y de la variación". En 1909 el danés Wilhelm Johannsen introduce el
término gen como "una palabrita... útil como expresión para los factores
unitarios... que se ha demostrado que están en los gametos por los
investigadores modernos del mendelismo".
Thomas Hunt Morgan (el señor de las moscas) 1866-1948
Durante la segunda década de este siglo Thomas Hunt Morgan y su grupo de la
Universidad de Columbia inician el estudio de la genética de la mosca del
vinagre Drosophila melanogaster. En 1910 descubren la herencia ligada al X y la
base cromosómica del ligamiento. En 1913 A. H. Sturtevant construye el primer
mapa genético y en 1916 Calvin Bridges demuestra definitivamente la teoría
cromosómica de la herencia mediante la no disyunción del cromosoma X. En 1927 H.
J. Muller publica su trabajo en el que cuantifica mediante una técnica de
análisis genético (la técnica ClB) el efecto inductor de los rayos X de letales
ligados al sexo en Drosophila. En 1931 Harriet Creighton y Barbara McClintock en
el maíz y Gunter Stern en Drosophila demuestran que la recombinación genética
está correlacionada con el intercambio de marcadores citológicos. Todos estos
descubrimientos condujeron a la fundación conceptual de la Genética clásica. Los
factores hereditarios o genes son la unidad básica de la herencia, tanto
funcional como estructuralmente (la unidad de estructura se definía
operacionalmente por recombinación y por mutación). Los genes, a su vez, se
encuentran lineal y ordenadamente dispuestos en los cromosomas como perlas en un
collar.
Barbara McClinton (1902-1992)
Paralelamente a estos avances, otro conflicto que había surgido con el Origen de
Darwin empezó a resolverse. Era el problema de la naturaleza de la variación
sobre la que se produce la evolución. Mientras que Darwin puso énfasis en la
evolución gradual y continua que transforma la variación dentro de las
poblaciones en variación entre poblaciones, otros, como Thomas Huxley e,
inicialmente, Galton (cuyo libro Natural inheritance, 1989, se considera
fundador de la ciencia de la Biometría) creían que la evolución procedía de
forma rápida y discontinua, por lo que la selección usaba primariamente
variación discontinua, no teniendo ningún valor evolutivo la variación continua.
Con el mendelismo este antagonismo se acentuó hasta convertirse en conflicto
entre los mendelianos por un lado -que apoyaban la evolución discontinua- y los
biométricos por el otro -que estudiaban cuantitativamente la variación en los
caracteres físicos y creían en la evolución darwiniana-. Los primeros estaban
capitaneados por Bateson, Morgan y Hugo de Vries mientras que Karl Pearson y W.
F. R. Weldom (junto con Galton, que se les unió ideológicamente después) fueron
los principales biométricos. En 1908 se formula la ley de Hardy-Weinberg, que
relaciona las frecuencias génicas con las genotípicas en poblaciones
panmícticas. Entre 1918 y 1932 la larga polémica entre biométricos y mendelianos
se zanja finalmente: Ronald Fisher, Sewal Wright y J. B. S. Haldane llevaron a
cabo la síntesis del darwinismo, el mendelismo y la biometría y fundan la teoría
de la Genética de poblaciones. Fisher demuestra en 1918 que la variación
cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia mendeliana. El
desarrollo de modelos matemáticos de acción de la selección despejó las dudas en
cuanto a si la selección podía o no producir cambios importantes incluso cuando
sus coeficientes eran débiles: la selección adquirió un papel preponderante como
agente evolutivo. La Genética de poblaciones presenta la teoría de la evolución
como una teoría de fuerzas -la selección, la mutación, la deriva genética y la
migración-. Estas fuerzas actúan sobre un acervo genético que tiende a
permanecer invariable como consecuencia de la ley de Hardy-Weinberg (que a su
vez es una consecuencia de la extensión de la primera ley de Mendel a las
poblaciones). La Genética de poblaciones se estableció como el núcleo teórico,
el componente explicativo, de la teoría de la evolución. La integración de la
Genética de poblaciones con otros programas de investigación evolutiva (tales
como la biología de poblaciones experimental, la sistemática, la paleontología,
la zoología y la botánica) dieron luz, durante el periodo de 1937-1950, a la
teoría sintética o neodarwinista de la evolución. En esta nueva teoría se
produce la mayor integración de disciplinas, nunca antes alcanzada, de una
teoría evolutiva.
Desde 1940 en adelante: el acceso al nivel molecular
Tras la segunda guerra mundial se produce el verdadero asalto a la naturaleza
física del material hereditario. La genética de procariotas inicia los nuevos
horizontes de indagación. Se establece finalmente el ADN como la substancia
genética. A ello le sigue el descubrimiento del dogma del flujo de la
información genética: ADN -> ARN -> proteínas. También se producen grandes
avances en el conocimiento de la estructura y función de los cromosomas. Por
último, en los setenta surgen las técnicas de manipulación de ADN que afectarán
revolucionariamente a todas las disciplinas de la genética. Se listan a
continuación los principales hitos de este periodo.
A partir de los 1940 se aplican de un modo sistemático las técnicas moleculares
a la Genética, resultando en un éxito extraordinario. Se inicia el acceso en el
nivel molecular: la estructura y función de los genes es el próximo frente del
avance genético.
1941: George Beadle y E. L. Tatum introducen Neurospora como organismo modelo,
con el que establecen el concepto un gen-una enzima: los genes son elementos
portadores de información que codifican enzimas.
1944: Oswald Avery, Colin McLeod y Maclyn McCarty demuestran que el "principio
transformador" es el ADN.
J. Watson y F. Crick junto a su modelo metálico del DNA
1953: Esta fecha representa un momento culminante. James Watson y Francis Crick
interpretan los datos de difracción de rayos X de Rosalind Franklin y Maurice
Wilkins junto con datos de composición de bases de Erwin Chargaff concluyendo
que la estructura del ADN es una doble hélice, formada por dos cadenas
orientadas en direcciones opuestas (antiparalelas). La estructura 3-D se
mantiene gracias a enlaces de hidrógeno entre bases nitrogenadas que se
encuentran orientadas hacia el interior de las cadenas. Dicha estructura
sugería, de un modo inmediato, como el material hereditario podía ser duplicado
o replicado. Una estructura pasmosamente simple proveía la explicación al
secreto de la herencia: la base material (ADN), la estructura (doble hélice 3-D)
y la función básica (portador de información codificada que se expresa y se
transmite íntegramente entre generaciones) del fenómeno genético era, por fin,
inteligible. No debe sorprendernos que el descubrimiento de la doble hélice se
considere el más revolucionario y fundamental de toda la biología. (Artículo
Nature 1953 en pdf, celebración 50 aniversario en la UAB).
1958: Matthew Meselson y Franklin Stahl demostraron que el ADN se replicaba
semiconservativamente. El problema de como la secuencia del ARN se traduce en
secuencia proteica se empieza a resolver. Un triplete de bases codifica un
aminoácido. Rápidamente se establece el flujo de la información genética (el
dogma). Ese mismo año Arthur Kornberg aísla la polimerasa del ADN y un año
después Severo Ochoa aísla la ARN polimerasa, con la que inicia la elucidación
del código.
1961: Sidney Brenner, François Jacob y Meselson descubrieron el ARN mensajero.
1966: Marshall Nirenberg y Har Gobind Khorana terminan de desvelar el código
genético.
Simultáneamente a estos descubrimientos, Seymour Benzer publica en 1955 su
primer trabajo sobre la estructura fina del locus rII en el fago T4. En 1961,
François Jacob y Jacques Monod proponen el modelo del operón como mecanismo de
regulación de la expresión génica en procariotas. Charles Yanofsky y su equipo
demuestran la colinearidad entre genes y sus productos proteicos en 1964. En
1966 R. Lewontin, J. L. Hubby y H. Harris aplican la técnica de la
electroforesis en gel de proteínas al estudio de la variación alozímica de las
poblaciones naturales, obteniéndose las primeras estimas de la variación
genética de un sinnúmero de especies. La teoría neutralista de la variación
molecular introducida por el japonés M. Kimura en 1968 suministra la primera
explicación satisfactoria al exceso de variación hallada.
Los 70 presencian el advenimiento de las técnicas de manipulación del ADN. En
1970 se aíslan las primeras endonucleasas de restricción y H. Temin y D.
Baltimore descubren la transcriptasa inversa. En 1972 se construye en el
laboratorio de Paul Berg el primer ADN recombinante in vitro. El año 1977 fue
pródigo: se publican las técnicas de secuenciación del ADN de Walter Gilbert y
de Frederick Sanger; Sanger y sus colegas publican, a su vez, la secuencia
completa de 5387 nucleótidos del fago f X171; varios autores descubren que los
genes eucariotas se encuentran interrumpidos (intrones).
Los primeros ratones y moscas transgénicos se consiguen en 1981-82. Thomas Cech
y Sidney Altman, en 1983, descubren la autocatálisis del ARN. Este mismo año M.
Kreitman publica el primer estudio de variación intraespecífica en secuencias de
ADN del locus Adh de Drosophila melanogaster y S. Arnold y R. Lande introducen
el análisis correlacional a los estudios de selección fenotípica en la
naturaleza. En 1986, Kary Mullis presentó la técnica de la reacción en cadena de
la polimerasa. En 1990 Lap-Chee Tsui, Francis Collins y John Riordan encontraron
el gen cuyas mutaciones alélicas son las responsables principales de la fibrosis
quística. Ese mismo año Watson y muchos otros lanzan el proyecto del genoma
humano para cartografiar completamente el genoma humano y, finalmente,
determinar su secuencia de bases. No es hasta 1995 que se secuencia el primer
genoma completo de un organismo celular, el de Haemophilus influenzae. En 1996
se obtiene en el laboratorio de I. Wilmut el primer mamífero clónico (la oveja
Dolly) obtenido a partir de células mamarias diferenciadas.
La era genómica
El proyecto Genoma humano, con una presupuesto de 3 mil millones de dólares y la
participación de un Consorcio Público Internacional de EEUU, Reino Unido, Japón,
Francia, Alemania, China y otros países, tenía como objetivo principal la
consecución de la secuencia completa del genoma humano, el texto lineal formado
por la secuencia de las cuatros bases químicas del ADN que contiene las
instrucciones para construir un ser humano. Iniciado en 1990, el proyecto se dio
por concluido en el 2003, dos años antes de lo previsto. Otros objetivos del
proyecto eran la secuenciación de genomas de otros organismos modelos sobre los
que se tenía un amplio conocimiento previo, como la bacteria Escherichia coli,
la levadura Saccaromyces cerevisiae, el gusano Caenorhabditis elegans, o la
mosca del vinagre Drosophila melanogaster, y el considerar las implicaciones
éticas, legales y sociales que suscitarían los resultados del proyecto. Ocho
años después del inicio del proyecto público apareció en escena una empresa
privada, Celera genomics, presidida por un brillante y revolucionario
científico, Craig J. Venter, que lanzó el reto de conseguir la secuencia humana
en un tiempo récord, antes del previsto por el Consorcio Público. Proponía una
estrategia de secuenciación alternativa a la secuenciación jerárquica que seguía
el Consorcio, la secuenciación aleatoria (shotgun), con la que había conseguido
secuenciar el primer genoma celular en 1995, el de la bacteria Haemophilus
influenzae. Empieza a partir de ese momento una carrera apasionante por la
conquista del genoma humano, que acabaría finalmente en tablas. El 26 de Junio
de 2000, en un acto auspiciado por el presidente Bill Clinton y que tuvo como
escenario la Casa Blanca, se encontraron los dos máximos representantes de las
partes en competición, Venter por Celera, y el director del Consorcio Público,
Francis Collins. Se anunció de forma conjunta la consecución de dos borradores
de la secuencia completa del genoma humano. Las publicaciones correspondientes
de ambas secuencias no aparecieron hasta Febrero de 2001. El Consorcio Público
publicó su secuencia en la revista Nature, mientras que Celera lo hizo en
Science. Tres años después, en 2004, el Consorcio publicó la versión final o
completa del genoma humano. El proyecto genoma humano había concluido con un
éxito rotundo y, en palabras de F. Collins, se iniciaba una nueva era de
investigación basada en la genómica que afectaría crucialmente a la biología, a
la salud y a la sociedad. Con ello se inaugura una nueva era, que dada la
coincidencia con el nuevo siglo, bien podríamos definir con el lema,
Bibliografía
Berry, R. J. 1982. Neo-Darwinism. E. Arnold, Londres.
Bowler, P. J. 1983. The eclipse of Darwinism: Anti-Darwinian evolution theories
in the decades around 1900. Johns Hopkins University Press, Baltimore.
Bowler, P. J. 1989. The mendelian revolution: the emergence of the hereditarian
concepts in modern science and society. Athione, Londres.
Davies, K. 2001. La conquista del genoma humano. Ediciones Paidos Ibérica.
Dunn, L. C. 1965. A short history of genetics. McGraw-Hill, Nueva York.
Gardner, E. J. 1972. History of biology. 3ª edición. Macmillan, Nueva York.
Mayr, E. 1982. The growth of biological thought. Diversity, evolution and
inheritance. Harvard University Press, Cambridge, MA.
Moore, J. A. 1993. Science as a way of knowing. The foundations of modern
biology. Harvard University Press, Cambridge, MA.
Olby, R. C. 1966. Origins of Mendelism. Constable, Londres.
Olby, R. C. 1991. El camino hacia la doble hélice. Alianza, Madrid.
Portugal, F. H. y J. S. Cohen. 1977. A century of DNA. MIT Press, Cambridge, MA.
Provine, W. B. 1971. The origins of theoretical population genetics. The
University of Chicago Press, Chicago.
Stent, G. S. y R. Calendar. 1978. Genetics: An introductory narrative. 2ª
edición. Freeman, San Francisco.
Stigler, S. M. 1986. The history of statistics: the measurement of uncertainty
before 1900. Harvard University Press, Cambridge, MA.
Stuble, H. 1972. History of genetics. MIT press, Cambridge, MA.
Sturtevant, A. H. 1965. A history of genetics. Raper and Row, Nueva York.
Watson, J. D. 1968. La doble hélice. Salvat, Barcelona, 1987.
Watson, J.D. y A. Berry. 2003. ADN: el secreto de la vida. Taurus ediciones.
Watson, J. D. y J. Tooze. 1982. The DNA story. Freeman, San Francisco.
© Recursos del curso de Genética
Antonio Barbadilla
Genética UAB