Para Karl Popper la verdadera actitud científica es la de una crítica constante, que no consiste en la búsqueda de confirmaciones de la teoría, sino en pruebas que puedan en un momento dado refutarlas.
Popper perteneció a un extraño grupo de científicos que inauguró un género relativamente nuevo de estudiar la ciencia; con base a este hecho, la síntesis del trabajo de este genial hombre de ciencia no resulta nada fácil ni por el tiempo ni por el espacio ni por la magnitud de la tarea. 

Para Popper, los problemas se originan a partir de un marco teórico que permite identificarlos como tales, y puesto que no son concebibles sin una teoría previa que está más allá de lo observable, no existe el empirismo, sino una intuición con la que construimos un conjunto de teorías encaminadas a solucionar problemas.
La investigación científica tiene su punto de arranque en los problemas5y en la invención de hipótesis, entendidas como soluciones tentativas que requieren corroboración. El método para lograr la prueba, es deducir de ellas una serie de consecuencias y determinar si se cumplen o no. Si por lo menos una de las deducciones no se cumple, se dice de esa hipótesis que ha sido falseada. Por el contrario, si las consecuencias se cumplen, las conjeturas se verán confirmadas por el momento. Por lo tanto, para que una teoría pueda ser sujeto de comprobación, debe extraerse de ella, primero, consecuencias refutables; es decir, ser falseadas, dadas ciertas circunstancias o hechos. Únicamente bajo esas condiciones se le podría considerar teoría científica.
Los problemas se hacen evidentes cuando en determinado momento el científico se percata de que algo no encuadra entre los hechos y el conocimiento o, por decirlo de otra manera, entre el saber y la ignorancia. Es, precisamente a través del método hipotético-deductivo, que las teorías, desde el punto de vista de enunciados que conducen a la solución de problemas, generan a su vez otros que antes no se habían contemplado; este proceso es lo que hace rica y flexible la actividad científica.
Para fundamentar su propuesta metodológica, Popper recurre al lenguaje. Las teorías y las leyes se enuncian en términos que por lo general no designan objetos observables, como por ejemplo, el gen, el átomo, la aceleración, la fuerza, etc., que difícilmente pueden explicarse por vía de la inducción, ya que sólo pueden inventarse. Otro argumento, es el material con que se construyen las teorías y las leyes. Dado su carácter creativo, se les puede ubicar en los sueños, como el de Kekulé; en los mitos, como el de Edipo y Electra; en leyendas como el descubrimiento de la ciudad de Troya; en teorías metafísicas, como la filosofía griega del átomo. Todos ellos significan actos de intuición para Popper.
Una vez que se construye la hipótesis, que puede elaborarse por diversos caminos pero siempre se genera como respuesta a un problema, se somete a las pruebas más rigurosas posibles. Es por esto, según Popper, que todo conocimiento, sin importar que sea en forma oral o escrita, debe expresarse forzosamente en una serie de proposiciones. Esto es lo que realmente marca la diferencia entre lo que se cree o se piensa, con todo lo que pertenece al mundo objetivo, lo que se comunica.
Como toda proposición, puede ser verdadera o falsa, de ahí su carácter hipotético, hay que juzgarla exponiéndola a prueba para corroborarla o refutarla. La lógica deductiva, en este sentido, se constituirá en el marco referencial que nos permita hacerlo confiriéndole, además, un cierto grado de racionalidad a través de la aplicación de la lógica de sus leyes.
Acorde con el conjunto de reglas que conforman la lógica, al estar frente a un enunciado universal, es posible contraponerlo a uno existencial, esto es, al que afirma que existe al menos un ejemplar o un caso que no posee la propiedad que le confiere el enunciado general. Si se confirma que el segundo es verdadero, el primero, por lo tanto, es falso; la inferencia deductiva entre los dos enunciados, abre la posibilidad de refutar las hipótesis por un lado, y por otro, el tipo de enunciados que se han deducido son exactamente los que pueden contradecirse.
Desde la perspectiva de la lógica deductiva popperiana, los enunciados básicos, que son precisamente los que se someten a la prueba, no proporcionan una respuesta confirmatoria definitiva, pues un segundo o tercer proceso de contrastación puede desmentirlos.
En principio, existe una asimetría entre verificación y falsación. Aún cuando haya un enorme número de confirmaciones, éstas no hacen verdadera o cierta a una teoría; mientras que un solo hecho negativo, desde el punto de vista lógico, la falsea. Popper, en esta óptica, inserta en la asimetría el mandato metodológico de la falsación: puesto que cada teoría, aún cuando haya sido confirmada, siempre tiene la posibilidad de ser desmentida, hay que tratar por ende de falsearla, porque cuanto antes se encuentre un error, más pronto se podrá eliminar, inventando y probando otra teoría, mejor que la anterior y así sucesivamente. Desde esta posición, en el marco de su epistemología reconoce, por un lado, el poder que tiene el error y, por el otro, la noción de la falsación, en cuanto a lo que él mismo afirma: "no exigiré que un sistema científico pueda seleccionarse de una vez para siempre, en un sentido positivo; pero sí que sea susceptible de selección en un sentido negativo por medio de contrastes o pruebas empíricas; ha de ser posible refutar la experiencia en un sistema científico empírico."6
La tendencia indiscutible en la práctica científica es estructurar teorías cada vez más cercanas a la verdad. Por ello, Popper considera que el nivel de verosimilitud de una teoría T2, se debe medir al asumir que la totalidad de las consecuencias de la teoría T1, son verdaderas en T2, incluso las que son falsas en T1 resultan verdaderas en T2, concluyendo de esta última, consecuencias que no son posibles en T1.
De lo anterior se deriva un concepto esencial de la propuesta epistemológica popperiana, el de progreso. Cuando una teoría particular tiene una correspondencia con respecto a los hechos que explica, es verdadera; pero, cuando es evidente que no se tiene un control estricto de todas las consecuencias de una teoría, la aproximación a la verdad sólo podrá llevarse a cabo eliminando los errores detectados en las teorías precedentes, y reemplazándolas por teorías cada vez más verosímiles, dado que se carece de un criterio de verdad que medie como regulador. Esto es en esencia lo que constituye el criterio de progreso científico para Popper. 
La historia de la ciencia, según esto, ha puesto constantemente en evidencia que muchas de las teorías que habían perdurado durante largo tiempo, terminaron abatidas por el gran cúmulo de hechos que las contradecían.
En este espacio, Popper hace una distinción entre lo que él llama el contexto del descubrimiento, que implica más bien un proceso biológico o psicológico, por el cual se generan las ideas, y el contexto de la justificación, que aborda el aspecto de su comprobación.
No obstante ser ésta la obra más importante que se refiere al planteamiento de su epistemología, Popper publica otros trabajos dignos de mención como La miseria del historicismo, obra que escribe y publica en Nueva Zelanda, donde se estableció después de huir del nazismo en 1937, mientras impartía clases en el Canterbury University College of Christ Church. En 1945, aparecen sus dos volúmenes de La sociedad abierta y sus enemigos. Ambas publicaciones marcan su inicio en el estudio de las ciencias sociales.
Para validar y demostrar de forma científica las ideologías enmascaradas de corte totalitaristas, Popper escribe La sociedad abierta y sus enemigos. Sus críticas a esos planteamientos son tanto metodológicas como ideológicas; les contrapone a esos la idea de una sociedad abierta, basada en el ejercicio crítico de la razón, que se caracteriza por estimular las instituciones democráticas y a cuyo amparo se promueve la libertad de los individuos y de los grupos sociales para resolver sus problemas. El único caso en que concibe la violencia como último recurso, es cuando se trata de derrocar a un gobierno tirano. Es en función de esto que quienes se manifiesten en contra de las reconstrucciones racionales de la sociedad, se constituirán en enemigos de la sociedad abierta.
No se puede dejar de mencionar un último aspecto al que Popper concedió mucha importancia y que se conoce como epistemología evolutiva. En él, incursiona en la teoría de la evolución y el objetivo de sus análisis y críticas es precisamente la selección natural darwiniana. Fue uno de los más persistentes y notables críticos del proceso evolutivo en general. Decía que, dado que no era refutable y por lo tanto infalseable, la teoría evolutiva era más metafísica que científica. Sus opiniones se fundamentaban en el criterio de demarcación que empleó para diferenciar la ciencia de la no ciencia.
Sin embargo, años después, reconoció que más bien había buscado una salida al problema metodológico que representaba la selección natural, asumiendo que "en el pasado he descrito a la teoría como 'casi tautológica', y he tratado de explicar cómo la teoría de la selección natural podría ser no refutable (como una tautología), en aras de un gran interés científico. Mi solución fue que la doctrina de la selección natural es un muy útil programa de investigación metafísico."7

   En el Conocimiento objetivo. Un enfoque evolucionista (1982), trata al darwinismo como una teoría que produce e incrementa el conocimiento. Puesto que en ella se puede considerar los diferentes procesos evolutivos como enfoques para la resolución de problemas en el ámbito de los seres vivos, por lo tanto, se puede establecer un parangón entre la evolución biológica y la evolución de las ideas. Basado en esta idea, elabora una serie de precisiones en el contexto de su esquema metodológico, según el cual la supervivencia de los organismos se ubica como el problema central del neodarwinismo; a partir de este punto, se puede elaborar un buen número de conjeturas tentativas, como las mutaciones, en cuyo caso la única forma de eliminar los errores se apoya en la muerte del individuo.
A diferencia de su punto de vista, la teoría evolutiva cimentada en la selección natural, no funciona como un interruptor de apagado y encendido o del todo y nada, sino que elige lo mejor posible. La selección natural maneja varias formas y no sólo una de eliminar los errores, siendo esta característica la que la aleja del criterio de demarcación de Popper. Debido a las diferentes formas de supervivencia, pueden coexistir varias teorías, de manera similar a como lo hacen los organismos en la naturaleza.
Al tomar en cuenta esta observación, Popper sugiere que se promueva cierto tipo de controles para eliminar los errores sin terminar con la vida del organismo, de tal forma que en lugar de la desaparición del individuo, la que desaparece es la hipótesis.  Es claro que esta analogía difícilmente es del todo adecuada, pues a pesar de que en la "evolución biológica hay diversas soluciones a los problemas planteados por el medio a los organismos, ninguna de éstas puede considerarse superior o más cercana a la verdad, que las respuestas alternativas"8

Para Popper, las teorías se sustituyen unas a otras en función de aproximaciones sucesivas a la verdad. En el marco de la selección natural, aunque hay una tendencia hacia la adaptación, puede encontrarse regresiones dependiendo de la presión de selección.
En 1977, publica su artículo The mind body problem, en donde finalmente reconoce al darwinismo como la única teoría de la evolución aceptable. En este texto, en el último de los cuatro principios que propone para la selección natural, asienta que las explicaciones fundamentadas en ésta, resultan parciales e incompletas. Así, reubica el problema central de estudio que es la supervivencia y lo supedita a la adaptación. A partir de este punto, sí resulta funcional la comparación y se podría afirmar que las teorías evolucionan de forma semejante a como lo explica la selección natural para los seres biológicos, es decir, "elegimos la teoría que se mantiene mejor en competencia con las demás, la que por selección natural muestra ser más apta para sobrevivir; y ésta será la que no solamente haya resistido las contrastaciones más exigentes, sino que sea, asimismo, contrastable del modo más riguroso".9

 
Desde 1946, Popper fue requerido por la London School of Economics. En Inglaterra, continúa con sus estudios de filosofía de la ciencia y, frutos de éstos son sus obras Conjeturas y refutaciones (1963), y Conocimiento objetivo (1972). En 1974 publica Búsqueda sin término. Una autobiografía intelectual y Réplicas a mis críticos.
En 1977, en colaboración con E. J. Eccles, publicó El 'yo' y su cerebro, entre otras obras. Cuenta también con brillantes ensayos y comunicaciones en las actas de numerosos congresos y simposia. Hasta su muerte en 1994, fue profesor emérito en la London School of Economics y miembro distinguido de la Royal Society; se le otorgó el título de Sir en 1965; fue profesor visitante en varias universidades del mundo, y la gran mayoría de sus obras se ha traducido a muchos idiomas.
Karl Popper perteneció a un extraño grupo de científicos que inauguró un género relativamente nuevo de estudiar la ciencia; con base a este hecho, la síntesis del trabajo de este hombre genial de ciencia no resulta nada fácil ni por el tiempo ni por el espacio ni por la magnitud de la tarea

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